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抗精神病药治疗焦虑抑郁:三项基本原则 | 温故知新

来源:淄博市远志心理研究院 时间:2017-04-27 浏览: 69 次  

医脉通导读

所有第二代抗精神病药(SGAs)可能均具有抗焦虑作用。

抗精神病所需治疗剂量下,SGAs可恶化心境,故抗抑郁时应使用更低剂量。

并非所有SGAs均具有抗抑郁效应,该效应似乎为少数药物所专有。

目前,已有3种第二代抗精神病药(FGAs)获FDA批准与抗抑郁剂联用治疗重性抑郁(MDD),这3种SGAs分别为喹硫平、阿立哌唑及奥氮平。此外,喹硫平及鲁拉西酮还被批准用于双相抑郁的治疗。一项在线发表于《亚太精神病学》的综述中,研究者针对抗精神病药的抗抑郁属性展开了探讨,并提出了将抗精神病药用作抗抑郁药的三项基本原则。

研究者指出,SGAs的药理学特征较为复杂,可与中枢神经系统的大量单胺类受体发生相互作用,进而产生广泛的、为人们所期望的精神效应。除抗精神病效应之外,SGAs还展示出不同程度的抗躁狂、抗焦虑、抗抑郁及对抗攻击性和自杀行为的效应。对于深谙第一代抗精神病药(FGAs)可恶化心境、使患者缓慢迟钝的精神科医师而言,SGAs的上述抗抑郁药效应有些令人意外。不过,护理及治疗指南标准均不建议将SGAs作为抑郁一线治疗。使用SGAs治疗抑郁性疾病时,有以下三大原则:

一、所有SGAs可能均具有抗焦虑效应

表1 拮抗常见受体所导致的行为效应

就定义而言,SGAs对5-HT2A受体的亲和力强于D2受体;临床工作中,这意味着SGAs阻断5-HT2A受体时的剂量低于阻断D2受体时。阻断5-HT2受体对于人类及其他动物而言均可产生抗焦虑效应,如利坦舍林,这一进程可同时改善焦虑障碍及抑郁障碍相关的焦虑症状。

此外,5-HT7受体同样涉及多维度的功能。阻断该受体可减弱睡眠位相前移,抑制快动眼睡眠。动物模型中,特异性5HT7受体拮抗剂SB-269970具有抗焦虑及抑郁效应。阻断5-HT2C受体同样可以抗焦虑,还可减弱可卡因的强化效应。在不同模型中,5-HT1A受体拮抗剂及激动剂显示出抗焦虑及导致焦虑的效应,5HT1A受体部分激动剂丁螺环酮及吉吡隆可同时改善焦虑及抑郁症状。部分SGA具有5-HT1A受体部分激动作用。

鉴于所有SGAs均可相对较低的剂量下阻断5-HT2A受体,并与其它5-HT受体具有不同程度的亲和力,人们可能会期待所有SGAs均具有一定的抗焦虑作用。然而,治疗剂量是一个重要的考量因素。在那些未显示出SGAs抗焦虑效应的研究中,SGAs的使用剂量总体而言要高于那些显示出抗焦虑效应的研究。

SGAs还可通过拮抗组胺H1受体缓解焦虑。氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平及阿塞那平与H1受体的亲和力均较高,但抗焦虑作用得到最佳体现的是喹硫平,对于抑郁患者及单独的广泛性焦虑障碍患者具有效。上述效应一般在50mg/d时最为显著,300mg/d时即有一定程度的下降。同时阻断H1及5-HT2A受体并不互斥;事实上,喹硫平与H1受体的亲和力是如此之高,以至于50-100mg/d这种低剂量下即可完全阻断该受体。奥氮平、利培酮及阿塞那平同样具有较高的H1阻断效力。奥氮平及利培酮均已被显示具有某些抗焦虑效应,但利培酮在更高剂量下的抗焦虑证据则并不一致。

部分SGAs还可阻断去甲肾上腺素α1受体,这一效应有望缓解PTSD个体的症状。因此,随机双盲安慰剂对照研究显示,奥氮平可改善非战斗群体PTSD患者的症状也就不足为奇了(α1 Ki = 54 nM)。与此类似,利培酮与α1受体同样具有很高的亲和力(Ki = 1.4 nM),可缓解战斗及非战斗群体的PTSD症状。不过,高剂量下的疗效也相对差一些。

二、抗精神病所需治疗剂量下,SGAs也可恶化心境

表2 常用抗精神病药治疗精神病时的最低有效剂量
此时D2受体占有率为70%左右

心境恶劣是使用FGAs广为人知的后果之一,而事实上SGAs也可能发生。以齐拉西酮为例,已知该药可同时抑制5-HT及NE再摄取;针对抑郁个体使用时,人们认为上述机制可能产生抗抑郁效应。然而,齐拉西酮与D2受体的亲和力(Ki = 3.1 nM)显著超过了5-HT(Ki = 53 nM)及NE转运体(Ki = 48 nM),提示在有效提升突触间隙5-HT及NE水平的剂量时,该药可能已经完全阻断了D2受体;这一现象同时提示,D2受体阻断所造成的拟抑郁效应可能凌驾于5-HT及NE再摄取机制所带来的抗抑郁活性。

齐拉西酮的案例提示,使用SGAs抗抑郁焦虑时,人们应采用「亚抗精神病剂量」(subantipsychotic doses),剂量应低于抗精神病所需剂量。

三、并非所有SGAs均具有抗抑郁效应,这一特性为少数药物所专有

并非所有在单相或双相抑郁患者中进行过测试的SGAs均显示出抗抑郁效能。例如,齐拉西酮和奥氮平单药治疗均未能改善双相抑郁症状。总体而言,人们每当确定一种SGA(如阿立哌唑、喹硫平或鲁拉西酮)的抗抑郁效能时,均会提出一种独特机制以解释这一现象。因此,当使用SGAs治疗单相或双相抑郁时,需使用一种疗效确切的药物。

喹硫平

▲ 拥有最多的治疗单相或双相抑郁的支持性证据。

▲ 治疗单相抑郁时,喹硫平的汇总应答率(51.51%)显著高于安慰剂(37.55%)。

▲ 一项固定剂量(50mg、150mg及300mg)研究中,150mg/d组在数值上优于其他两种剂量,但这一优势不具有统计学意义。

▲ 针对抗抑郁药单药治疗应答不佳的患者,联用喹硫平同样有效,该联合治疗手段已获FDA批准。

▲ 该药速释剂型(IR)及缓释剂型(XR)均被FDA批准治疗双相 I 型或 II 型抑郁患者。

阿立哌唑

▲ 其独特的作用机制令人猜测,该药在<10mg/d时可能具有抗抑郁效应,但>10mg/d时可能不具有该效应,甚至可能恶化抑郁症状,而多项研究结果也存在争议。

▲ 证据显示,当抑郁患者对阿立哌唑2mg/d无应答时,加量至5mg/d应答情况也不理想。

▲ 更多争议出现在阿立哌唑单药治疗双相 I 型抑郁患者时:研究早期MADRS得分出现显著改善,而加量至10mg/d并逐渐稳定后,抗抑郁效应消失,抑郁症状得分逐渐恶化至安慰剂水平。

▲ 一般观点认为阿立哌唑治疗双相抑郁无效,但另一种同样合理的观点认为,较高剂量无效,但低剂量有效。

奥氮平

▲ 该药联用氟西汀已被批准治疗双相抑郁及难治性单相抑郁。

▲ 针对难治性单相抑郁患者,奥氟合剂(OFC)显著优于单用奥氮平及单用氟西汀。

▲ 奥氮平单药治疗抑郁时,食欲及睡眠的改善带动了所观察到的整体病情的改善;然而,OFC所带来的抑郁改善则更为全面,类似于氟西汀所预期带来的变化。

▲ 分析显示,早期治疗应答发生于单用奥氮平及OFC组,而持续应答仅出现于OFC组,提示早期病情改善由奥氮平所推动,而长期改善则为氟西汀或OFC的功劳。

▲ 短期(2个月)使用OFC不升高转躁风险。

鲁拉西酮、利培酮

▲ 无论是单药治疗或与心境稳定剂联用,鲁拉西酮均展现出针对急性双相抑郁的疗效。其机制可能是阻断5-HT7受体。

▲ 此外,利培酮同样具有较高的5-HT7受体亲和力,一项小规模随机安慰剂对照研究中,小剂量(0.5-2mg/d)利培酮治疗单相抑郁有效。

齐拉西酮

▲ 齐拉西酮对5-HT及NE能再摄取的抑制作用提示其可能具有抗抑郁疗效,但临床研究显示,该药治疗双相抑郁并不优于安慰剂。

▲ 齐拉西酮对D2受体的亲和力是5-HT及NE转运体的10倍,因此要想发挥抗抑郁疗效,该药的剂量或需达到1000mg/d。

▲ 然而,低剂量的齐拉西酮的确可以改善部分症状,其机制可能是拮抗某些5-HT受体(5-HT2A及5-HT2C)。

结论
将SGAs用作抗抑郁药时,以下三点需注意:1、所有SGAs均具有一定程度的抗焦虑效应,总体而言,这一效应出现在低于抗精神病所需剂量时;2、一般而言,「全剂量」的SGAs可能通过阻断DA能导致类抑郁症状,故临床医师应避免使用这一剂量;3、抗抑郁效应并非SGAs的种属优势,而仅限于某些特定的药物。

文献检索:Roberts RJ, Lohano KK, El-Mallakh RS.Antipsychotics as antidepressants.Asia Pac Psychiatry. 2015 May 12. doi: 10.1111/appy.12186. [Epub ahead of print]

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